Après une licence de théâtre, Calista Flockhart débute sa carrière de comédienne en alternant apparitions à la télévision et rôles conséquents au théâtre. En 1994, son talent sur les planches dans
La ménagerie de verre de
Tennessee Williams est salué par les prestigieux Theater World Award et Clarence Dervent Award. La même année, Calista fait partie du casting de
Quiz Show de
Robert Redford et décroche le rôle titre de
Pictures of Baby Jane Doe. L'actrice joue ensuite avec
Robin Williams dans
The Birdcage, remake de
La Cage aux folles puis dans
Telling Lies in America aux côtés de
Kevin Bacon. En 1997,
David E. Kelley, notamment créateur de
Chicago Hope et
The Practice, recherche l'actrice pouvant incarner une avocate trentenaire à l'univers décalé pour sa nouvelle série
Ally Mc Beal. Calista est choisie et voit sa carrière exploser grâce au succès international de cette série de cinq saisons. Ses moues joueuses, son physique très affiné (trop diront certains) et son visage expressif lui permettent de s'imposer au cinéma dans
Le songe d'une nuit d'été et
Ce que je sais d'elle... d'un simple regard quand sa liaison avec
Harrison Ford continue d'asseoir sa notoriété. Après quelques années hors des plateaux pour se consacrer à sa famille, Calista revient à l'écran en 2005 dans le film d'épouvante
Fragile puis intègre la famille Walker dans la série
Brothers & Sisters.