Native d'Australie, Mélissa George se passionne d'abord pour le patin à roulettes devenant médaille de bronze du championnat national en 1989 et 1990 et décrochant un an plus tard la médaille d'argent du championnat du monde junior. Alors qu'elle est lycéenne, elle suit des cours de danse et débute une carrière de mannequin étant sacrée à 16 ans "modèle adolescent de l'année" pour l'Ouest australien. En 1988, elle est choisie, alors qu'elle n'a aucune expérience de comédienne, pour jouer dans le soap australien Summer Bay et quitte l'école à 16 ans. Cette décision lui permet de remporter deux Logie Awards, récompense australienne pour sa prestation dans la série. Elle entre ensuite dans la cour des grands via des productions américaines dans
Dark City d'
Alex Proyas,
L'anglais de
Steven Soderbergh et
Mulholland Drive de
David Lynch. En 2001, elle partage la vedette de la série
Voleurs de charme avec
John Stamos (
La fête à la maison) puis joue une baby-sitter lesbienne dans
Friends et fait un passage dans
Charmed. L'actrice décroche, en 2003, le rôle récurrent de Lauren Reed dans la série
Alias et y fera ses armes pendant 2 ans avant de jouer dans la bluette
Bye Bye Love et le remake d'horreur
Amityville. Deux ans plus tard, elle est aux côtés de
Vincent Cassel dans
Dérapage et, en janvier 2008, dans le thriller
30 jours de nuit. Alors qu'elle apparaît dans la série
In treatment, Mélissa George est annoncée au casting du prochain film de Jan de Bont
Stopping Power.